Reducción de la obesidad y microbiota

Reducción de la obesidad a través de la modulación de la microbiota intestinal

Drs. Jaime Ruiz-Tovar y Óscar Lorenzo
microbiota y obesidad
Obesidad y tratamientos paliativos

La obesidad está considerada actualmente como la pandemia del siglo XXI, afectando a gran parte de la población en países desarrollados. En España se estima que el 39% de los adultos presentan sobrepeso y el 16,5% alcanzan el nivel de obesidad. Por eso, es necesario explorar nuevas herramientas terapéuticas, que exploraremos en este artículo, en el que abordaremos la posible reducción de la obesidad a través de la modulación de la microbiota.

El problema de la obesidad radica principalmente en las enfermedades asociadas a ella, como son diabetes mellitus, hipertensión, hipercolesterolemia, apnea del sueño, etc., lo que implica un grave aumento del riesgo cardiovascular con posible aparición de insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio o ictus. La obesidad es consecuencia de un desequilibrio prolongado entre la ingesta y el gasto de energía causado por una compleja interacción entre la susceptibilidad genética y los factores nutricionales, fisiológicos, sociales y ambientales.

Según la OMS, el tratamiento de la obesidad se divide en escalones. En el primero, se incluyen la modificación de la dieta, buscando un hábito de ingesta más saludable, con menor contenido calórico y de nutrientes grasos y glucémicos; y el incremento del ejercicio físico. Sin embargo, en numerosos pacientes, esta terapia aislada fracasa por falta de cumplimiento dietético.

En esos casos, pueden aplicarse métodos coadyuvantes para reducir el apetito (2º escalón), tales como fármacos bloqueantes de lipasa pancreática (ej. orlistat), activadores de serotonina (ej. lorcaserin) o anfetaminas u opioides (ej. naltrexone+bupropion, phentermine+topiramate). Sin embargo, estos fármacos pueden producir efectos secundarios cardiotóxicos y adictivos.

Alternativamente, terapias no invasivas como la neuroestimulación del dermatoma T6, han conseguido una reducción del apetito y el cumplimiento de la dieta sin pasar hambre. En situaciones extremas, es necesario acudir a tratamientos más agresivos, como son los métodos endoscópicos o la cirugía bariátrica (3º escalón).

Obesidad y microbiota

Recientemente, se ha planteado la hipótesis de que la microbiota intestinal está implicada en la patogénesis de la obesidad. La microbiota intestinal está compuesta por 100 trillones de microorganismos, mayoritariamente bacterias, que residen en el tracto digestivo. La microbiota es diferente en cada individuo y es el resultado de la interacción entre procesos fisiológicos de cada persona (condicionados por la herencia genética) y procesos ambientales (influidos por la dieta y los hábitos de vida).

Entre otras funciones, la microbiota:

  1. Influye en la absorción de nutrientes
  2. Constituye una barrera defensiva natural a la infección
  3. Afecta a la producción de factores metabólicos y cardiovasculares en el huésped
  4. Ayuda en la degradación de carbohidratos complejos y lípidos

En relación a la absorción de nutrientes, se ha postulado que la microbiota de individuos obesos podría ser más eficiente para extraer energía de una dieta que la microbiota de individuos delgados. En estudios experimentales, ratones libres de gérmenes resultaron ser resistentes a la obesidad inducida por una dieta alta en grasas, lo que indica que los alimentos ricos en calorías por sí solos no son suficientes para inducir obesidad ni resistencia a la insulina. En este sentido, el trasplante de microbiota de ratones obesos a ratones libres de gérmenes produjo un aumento significativo del acúmulo de grasa corporal.

En relación a la producción de factores metabólicos, el papel de la microbiota es clave para sintetizar ácidos grasos de cadena corta (SCFA). El genoma humano no codifica determinadas enzimas necesarias para la degradación de los carbohidratos complejos, por lo que la fermentación microbiana de los polisacáridos de la dieta es clave para la formación de monosacáridos y SCFA.

En este sentido, las bacterias intestinales producen un grupo de CAZymes (Carbohydrate Active Enzymes), que metabolizan componentes indigeribles de nuestra dieta, como la fibra o el almidón vegetal.  Además, SCFA como el propionato, butirato y acetato, sirven como fuente importante de energía para varios tipos celulares y como ligandos para los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), Gpr41 y Gpr43. La estimulación de estos receptores expresados en células enteroendocrinas y adipocitos produce un efecto antiinflamatorio intestinal.

La fermentación microbiana de los polisacáridos de la dieta es clave para la formación de monosacáridos y SCFA.

El butirato es de particular interés en la estabilización de la barrera intestinal al aumentar la supervivencia de los colonocitos y su secreción de mucosa intestinal. El butirato incrementa los niveles del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), que aumenta la producción y sensibilidad a insulina, y el propionato estimula la gluconeogénesis intestinal y reduce la oxidación celular.

Además de azúcares, las bacterias pueden transformar ácidos biliares primarios, como el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico (sintetizados en el hígado) en ácidos biliares secundarios. Estos ácidos serán fundamentales para la emulsión, degradación y absorción en el organismo de colesterol, grasas dietéticas y vitaminas liposolubles.

Finalmente, la microbiota puede influir en el apetito a través de la secreción de factores neuronales y modulación de hormonas intestinales, capaces de activar o inhibir determinados nervios aferentes intestinales, y participando en la regulación del eje microbiota-cerebro-intestino.

reduccion de obesidad y microbiota
Modulación de la microbiota

De los múltiples factores involucrados en la modulación de la microbiota intestinal, particularmente la dieta puede ser crucial en su composición y distribución. La microbiota intestinal puede responder rápidamente a grandes cambios en la dieta, y una intervención dietética a corto plazo afecta a la composición de las especies, pero no a la distribución del enterotipo. En cambio, la modificación de hábitos alimenticios a largo plazo tendrá un efecto considerable en la composición y distribución de la microbiota intestinal.

Las personas obesas tienen una menor diversidad en su intestino que las personas delgadas, y una abundancia significativamente diferente de taxones específicos y genes funcionales. La composición de la microbiota intestinal de personas obesas se compone de un abundante número de bacterias Gram (-) y una mayor cantidad de Gram (+).

La disbiosis intestinal presente en pacientes obesos se origina principalmente por un desbalance en el porcentaje de microorganismos pertenecientes a las dos grandes familias (phyla) de bacterias intestinales (Firmicutes y Bacteroidetes), observándose un aumento en la proporción de Firmicutes a expensas de la reducción en Bacteroidetes.

En concreto, dentro del phyla Bacteroidetes, la absorción de proteínas y grasas saturadas animales está relacionada con el género Bacteroides, mientras que una dieta rica en carbohidratos fomenta el crecimiento del género Prevotella. Entre los diferentes estudios, Salah et al. reportan que pacientes adultos con obesidad y diabetes tienen diferencias notables en el microbioma, remarcando la alteración en las dos familias y favoreciendo una abundancia del género Fusobacterium, similar a Bacteroides.

La disbiosis intestinal presente en pacientes obesos se origina por un aumento en la proporción de Firmicutes frente a una disminución de los Bacteroidetes.

Por otro lado, diversos estudios recientes han propuesto que la obesidad podría estar asociada con un mayor riesgo de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (SIBO). El riesgo de SIBO es aproximadamente dos veces mayor entre las personas con obesidad en comparación con las personas con normopeso, en países asiáticos, y de tres veces en países occidentales.

La dismotilidad intestinal puede ser causa de SIBO al afectar a la motilidad propulsora y el barrido de bacterias del intestino delgado, lo que resulta en la acumulación y sobrecrecimiento de bacterias, y falta de diversificación.

Resulta interesante que varios estudios hayan demostrado que cambios en la composición de la microbiota intestinal se asocian con pérdida de peso. Dentro de las posibilidades de intervención sobre la microbiota intestinal, se encuentra la ingesta de cepas específicas de bacterias, como las que componen los probióticos de IV Generación, capaces de resistir a los ácidos y colonizar el epitelio intestinal.

Múltiples microorganismos pueden ser considerados como probióticos, sin embargo, no todos poseen la misma acción ni interacción con el resto de las bacterias, por lo que es importante hacer una selección adecuada acorde al tipo de enfermedad y paciente. Los mecanismos que subyacen al efecto beneficioso de los probióticos se atribuyen generalmente a la exclusión de microorganismos patógenos por la producción de bacteriocinas y por la competencia de nutrientes y sitios de adhesión intestinal.

caracteristicas-bacterias-probioticas

Además, estas bacterias probióticas pueden atenuar la respuesta inflamatoria a través de la interacción con las células inmunes en el intestino, mediante la reducción de la expresión génica proinflamatoria del huésped y a través de la mejora de la función de barrera intestinal. En concreto, en modelos animales de ratón obeso, Bifidobacterium breve B-3 fue capaz de reducir el aumento de peso corporal y la acumulación de grasa visceral de una manera dosis-dependiente.

B. breve B-3 mejoró los niveles séricos de colesterol total, glucosa e insulina, y aminoró la expresión génica de las vías involucradas en el metabolismo de los lípidos y de respuesta al estrés. De modo similar, en un estudio en pacientes con tendencia a la obesidad, se observó que la suplementación con B. breve B-3 redujo la masa grasa y la expresión hepática de proteína pro-oxidante Gamma-glutamyltransferase y de moléculas proinflamatorias como proteína C-reactiva de alta sensibilidad.

Otra aproximación enfocada a la alteración de la composición de la microbiota del paciente obeso se basa en la suplementación de alimentos que se definen como prebióticos. Los efectos de los prebióticos, como oligofructosa, generalmente se atribuyen a la estimulación de bacterias beneficiosas y a la producción de SCFA, que en consecuencia, mejoran la permeabilidad intestinal y reducen el componente inflamatorio.

Además, podrían ayudar a incrementar la absorción de minerales y disminuir la síntesis de lipoproteínas como LDL (low-density lipoprotein) y triglicéridos. En estudios experimentales en ratones obesos, los prebióticos fomentaron un aumento selectivo de Bifidobacterium spp en correlación con la disminución de la adiposidad y niveles de moléculas inflamatorias, como el lipopolisacárido. La administración de prebióticos en ratones obesos también abolió la endotoxemia metabólica y redujo el peso corporal, en correlación inversa con la abundancia de Akkermansia muciniphila.

Perspectivas futuras

La obesidad es una pandemia actual mundial, que tiende a agravarse por los nuevos hábitos de vida, como así se observa en las poblaciones infantiles. Sin embargo, no existe un tratamiento actual idóneo para estos pacientes. La farmacología empleada produce efectos colaterales que propician dudas en cuanto a su funcionalidad y seguridad, por lo que nuevas estrategias deberían ser testadas.

En este sentido, la regulación de la cantidad y composición de la microbiota intestinal podría afectar a diferentes factores que provocan la acumulación de grasa corporal. Los probióticos y prebióticos están ofreciendo buenos resultados, pero necesitamos más estudios para establecer dosis, tiempo y eficacia, de modo personalizado para cada paciente.

Además, es posible que una combinación de terapias sea idóneo para muchos pacientes. En este sentido, nuestro grupo está realizando un estudio evaluando la asociación de probióticos con la neuroestimulación del dermatoma T6, con resultados hasta la fecha muy prometedores. Con esta coterapia, los pacientes obesos podrían alcanzar una mayor pérdida de peso y una mejoría de los perfiles glucémicos y lipídicos, que cuando se aplica cada estrategia de forma aislada.

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Dr. Jaime Ruiz-Tovar

Unidad de Obesidad. Clínica Garcilaso, Madrid.

Dr. Óscar Lorenzo

Laboratorio de investigación en Diabetes. IIS-Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma de Madrid. Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas, CIBERDEM.

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