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Microbiota y disbiosis

El cancer y la alteración de la microbiota

por | Feb 4, 2019 | Destacados, Microbiota y Disbiosis

La alteración de la microbiota intestinal, o disbiosis, puede afectar negativamente al metabolismo tanto intestinal como a la función del sistema inmune, desencadenando procesos de carcinogénesis tanto a nivel local como a distancia. La Dra. Sari Arponen nos explica que relación hay entre microbiota y cáncer.

Algunos datos sobre el cancer

El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo. Aproximadamente uno de cada seis fallecimientos se deben al cáncer. Un tercio de estos casos se deben a factores que tienen que ver con la conducta y la alimentación: obesidad o sobrepeso, ingesta escasa de fruta y verdura, sedentarismo, consumo de tabaco y de alcohol. Se estima que un 20% de los casos de cáncer están causados directamente por un agente infeccioso, como los virus de la hepatitis B y C en el hepatocarcinoma, o el virus del papiloma humano en el cáncer de cérvix. También los agentes bacterianos pueden ser agentes causales de cáncer: el Helicobacter pylori es el ejemplo paradigmático.

Es bien conocida la importancia de la microbiota en el organismo humano. Se relaciona directamente con el eje intestino – cerebro de forma bidireccional, procesa los nutrientes que se ingieren a través de la alimentación, produce metabolitos múltiples que pueden tener efectos moduladores en múltiples órganos y tejidos, e interactúa directamente con la barrera mucosa en la que reside, ya sea la intestinal, la oral, la genitourinaria, la respiratoria o la cutánea.

Efectos antitumorales de la microbiota

Un estado de eubiosis favorece una situación antiinflamatoria y de control de los procesos carcinogénicos. Hay múltiples moléculas fabricadas por la microbiota intestinal con efectos antitumorales. Tanto las bacterias residentes en el intestino como los probióticos tomados por vía oral pueden fabricar moléculas capaces de inhibir el crecimiento tumoral y prevenir la carcinogénesis.

Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta (SCFA, short chain fatty acids) butirato y propionato producidos por las bacterias intestinales, pueden inhibir la histona deacetilasa de las células tumo0rales, con un efecto general anticancerígeno.

El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo. Se estima que un tercio de los fallecimientos tienen que ver con la conducta y con la alimentación: obesidad, escasa ingesta de fruta y verdura, sedentarismo y consumo de tabaco y alcohol.

Algunas bacterias en específicos

Lactobacillus casei produce un metabolito, el ferricromo, que es capaz de provocar la apoptosis (la muerte programada o suicidio celular) de las células tumorales por la vía de la JNK (c-Jun N-terminal kinasa). La producción de micronutrientes como la piridoxina por diversas bacterias intestinales tiene también un efecto de activación inmune antitumoral.

Asimismo, en múltiples estudios se ha evidenciado la capacidad de diversas especies de lactobacilos de producir compuestos que activan respuestas inmunes dependientes de células dendríticas, natural killer o bien de tipo Th1, que permiten controlar la aparición y proliferación de células cancerosas y precancerosas.

Son solamente algunos ejemplos de bacterias intestinales, de sus metabolitos y de la función de estos. Los estudios de metabolómica y los perfiles de microbiota intestinal que se están llevando a cabo en múltiples iniciativas de investigación básica y estudios clínicos permitirán conocer más a fondo la actividad antitumoral de una microbiota intestinal sana.

La disbiosis como promotor tumoral

Disbiosis intestinal

La alteración de la microbiota intestinal se ha relacionado con múltiples patologías locales, como por ejemplo la enfermedad inflamatoria intestinal; sistémicas, como las enfermedades autoinmunes, o a distancia, como el Parkinson o la esclerosis múltiple.

La disbiosis intestinal puede afectar negativamente al metabolismo tanto intestinal como a la función del sistema inmune, desencadenando procesos de carcinogénesis tanto a nivel local como a distancia. La alteración de la permeabilidad de la barrera intestinal y la instauración de un ambiente proinflamatorio con la fabricación de citoquinas inflamatorias es un mecanismo fundamental genérico presente en estos procesos de tumorigénesis secundarios a la disbiosis intestinal. Pero no solo eso: se han identificado mecanismos carcinogénicos específicos de distintas bacterias.

Helicobacter pylori

Así, la proteína CagA del Helicobacter pylori fue la primera proteína bacteriana que se demostró que podía desencadenar un proceso neoplásico, el cáncer gástrico. Aunque a día de hoy esta sea la única bacteria considerada como carcinógeno de tipo I por la Organización Mundial de la Salud, ya se ha demostrado la capacidad de otras bacterias de producir sustancias que pueden desencadenar un proceso de carcinogénesis cuando concurren ciertos factores, como una predisposición genética determinada, una alimentación inadecuada, el consumo de tóxicos como el tabaco o el alcohol o la disrupción de la barrera intestinal.

Otros ejemplos descritos en la literatura científica son la colibactina producida por ciertas cepas de Escherichia coli, capaz de provocar roturas de las cadenas de ADN y alteraciones celulares que pueden predisponer a la aparición de una neoplasia.

Shigella flexneri

Otra enterobacteria, Shigella flexneri, produce la IpgD (inositol fosfato fosfatasa D) y el VirA (gen A de virulencia cistein-proteasa like), que degradan la proteína antitumoral p53 del huésped. Bacteroides fragilis (toxina MP), Salmonella enterica (AvrA) y Fusobacterum nucleatum (FadA) pueden interactuar con la E-cadherina del intestino, afectando a las uniones intercelulares y activando la señalización de la beta-catenina. Esto a su vez provoca una proliferación celular que puede ser aberrante y por lo tanto cancerígena.

La disbiosis también puede provocar procesos de carcinogénesis a distancia por mecanismos que van más allá de la inflamación de bajo grado y la endotoxemia. Por ejemplo, ciertas especias de Clostridium productoras de beta-glucuronidasa interfieren en el metabolismo estrogénico, pudiendo favorecer la proliferación de células en tejidos con abundancia de receptores estrogénicos, como el tejido glandular de la mama o el endometrio.

Disbiosis oral

Pero no solamente la disbiosis intestinal se ha relacionado con procesos de carcinogénesis. La disbiosis oral ya se ha asociado con patologías como esclerosis múltiple o artritis reumatoide, con Porphyromonas gingivalis directamente relacionada con estas enfermedades.

Bacterias como Helicobacter pylori, Shigella flexneri, Salmonella enterica o Fusobacterum nucleatum pueden promover mecanismos carcinogénicos.

A nivel local, la disbiosis de la cavidad oral se ha relacionado con las neoplasias malignas de cabeza y cuello. Algunas bacterias relacionadas con este tipo de cáncer son Capnocytophaga gingivalis, Prevotella melaninogenica o Streptococcus mitis, sin olvidar la mencionada Porphyromonas gingivalis, que también juega un papel patogénico importante en estos tumores.

Pero no solo eso: bacterias procedentes de la boca se han relacionado con tumores en otros órganos como pulmón, colon o páncreas. Los mecanismos por los que las bacterias de la cavidad oral influyen en los procesos de carcinogénesis tienen que ver con la inflamación crónica de bajo grado asociada a la disbiosis, sobre todo cuando hay un estado de periodontitis.

Otro mecanismo de acción deriva de la actividad antiapoptótica que impediría la muerte y destrucción programada de las células precancerosas; este mecanismo está muy bien descrito para P. gingivalis. También Fusobacterium nucleatum de procedencia oral actúa por esta vía.

Sustancias producidas por la microbiota oral

La producción de sustancias cancerígenas por la microbiota oral disbiótica es menos conocida, pero se considera que las especies reactivas del oxígeno (ROS) y nitrógeno (RNS), los componentes volátiles sulfurados (VSC) y los ácidos orgánicos producidos por las bacterias de la boca pueden tener un efecto cancerígeno.

También la transformación del alcohol en acetaldehído por ciertas bacterias como diversas especies de Neisseria pueden explicar en parte el efecto cancerígeno del alcohol. Por toda esta evidencia fisiopatológica, ya se propugna la importancia del cuidado de la boca y su microbiota en la prevención de múltiples enfermedades, incluyendo las neoplásicas.

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Interacciones entre la microbiota y los virus oncogénicos

Hay otros mecanismos relacionados con la carcinogénesis que tienen que ver con las complejas interacciones entre diversos virus oncogénicos y la microbiota. Un ejemplo es el cáncer de cérvix en las mujeres infectadas por el papilomavirus humano.

Por ejemplo, en las mujeres infectadas por el VIH, una microbiota vaginal sana con presencia de Lactobacillus de forma predominante permite controlar el VIH de forma local. En presencia de disbiosis vaginal bacteriana, disminuye la producción de ácido láctico y aumenta la de ácido butírico, se estimula la producción de citoquinas proinflamatorias y se provocan fenómenos de inflamación crónica y ausencia de control de la replicación viral (tanto del VIH como del VPH), que favorecen la aparición de carcinoma in situ.

También en el hígado las complejas interrelaciones entre la microbiota intestinal, el metabolismo lipídico y las vías dependientes del interferón pueden suponer la diferencia entre la curación o no de una hepatitis B o C y la aparición de un hepatocarcinoma.

Efectos de la microbiota en la respuesta al tratamiento antineoplásico

La microbiota tiene un efecto directo en la toxicidad y la eficacia de los tratamientos antineoplásicos. Una de las vías por las que la microbiota influye en el tratamiento quimioterápico tiene que ver con el metabolismo de los fármacos. Las bacterias intestinales influyen en la absorción y biodisponibilidad de muchos fármacos orales y también los somete a procesos de biotransformación. La microbiota intestinal puede afectar incluso al metabolismo de los fármacos administrados por vía intravenosa por la modulación de la expresión de ciertos genes que pueden influir directamente en procesos de metabolismo hepático de los fármacos. Por ejemplo, la microbiota intestinal es fundamental para que el oxaliplatino penetre en el tumor y actúe sobre su ADN.

Por otro lado, parte de los efectos tóxicos de los quimioterápicos o la radioterapia pueden ser debidos a la disrupción de la barrera intestinal o la disbiosis secundaria. Un ejemplo sería la mucositis y la miocardiopatía producidas por la doxorrubicina en relación con cambios en la microbiota oral e intestinal. Sin embargo, es el propio daño en la barrera intestinal y la traslocación de las bacterias comensales lo que también contribuye a los fenómenos de activación del sistema inmune que permitirían contribuir al efecto antineoplásico de los quimioterápicos.

Inmunoterapia y microbiota

Son solo algunos ejemplos para ilustrar la complejidad no lineal de los mecanismos de interacción entre los fármacos antitumorales, la microbiota, los efectos secundarios de las terapias y la eficacia del tratamiento.

Un caso especial es la relación de la eficacia de la inmunoterapia – cuyo objetivo es evitar que el tumor se “escape” del control del sistema inmune- y la microbiota. En concreto, esta relación afecta a las terapias basadas en los anticuerpos antiCTLA4 y los anti-PD-L1. Así, la eficacia de los primeros vendría determinada por la presencia de Bacteroides fragilis y Burkholderia cepacia en la microbiota intestinal y la de los segundos, por la predominancia relativa de especias de bifidobacterias.

Todos estos hallazgos han sido considerados como un descubrimiento fundamental por múltiples científicos y clínicos que se dedican al estudio y al tratamiento de las terapias antineoplásicas porque abren nuevas vías para la personalización de los tratamientos antitumorales basados en la microbiómica y la metabolómica.

Utilidad de los probióticos en los pacientes con cáncer

A día de hoy, la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia y la inmunoterapia son los pilares del tratamiento del cáncer. Estas terapias, a menudo, tienen efectos adversos importantes, por un lado, y pueden contribuir a la disbiosis de la microbiota del paciente, por otro.

La diarrea y la mucositis son efectos adversos muy frecuentes de la quimioterapia y la radioterapia. Tanto la MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology) como la ESMO (European Society of Medical Oncology) en sus guías de práctica clínica para el tratamiento de la mucositis sugieren el uso de probióticos a base de lactobacilos en los pacientes con diarrea por radioterapia o quimioterapia.

Esta recomendación se basa en que se han realizado múltiples estudios con probióticos en pacientes con diarrea, demostrándose su potencial utilidad y también la seguridad de su uso.

Se han realizado múltiples estudios con probióticos en pacientes que sufren diarrea por radioterapia o quimioterapia, demostrándose su potencial utilidad y también la seguridad de su uso. 

Probióticos en pacientes con cáncer colorrectal

En otro estudio interesante se demostró que el uso de probióticos de forma perioperatoria en pacientes con cáncer colorrectal redujo la tasa de infección asociada a la cirugía. También el uso de Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium lactis se ha demostrado que puede cambiar los patrones epigenéticos tumorales en el cáncer colorrectal.

Adicionalmente hay en marcha estudios para demostrar la utilidad de los probióticos para modular la microbiota para mejorar la respuesta al tratamiento antineoplásico.

Conclusión

Sin duda, en los próximos años habrá una explosión de los estudios dirigidos a entender la complejidad de las relaciones entre la microbiota, el cáncer y su tratamiento. Los probióticos formarán parte de la terapia antineoplásica para mejorar la respuesta al tratamiento y para aliviar los síntomas secundarios a su toxicidad.

Entender al ser humano como un superorganismo supone una verdadera revolución en la forma de entender la Oncología y los probióticos podrían ser considerados verdaderos oncobióticos, un pilar más en el tratamiento de los pacientes.

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Bibliografía

 

La médica Sari Arponen es licenciada en Medicina y Cirugía por la Universidad de Murcia (2001) y doctora en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid, con sobresaliente Cum Laude.
Ha trabajado como internista en varios hospitales de la Comunidad de Madrid, con dedicación especial a las enfermedades infecciosas. Actualmente, desarrolla su labor asistencial en el Hospital Universitario de Torrejón.
Ha realizado más de un centenar de cursos de formación continuada acreditados y ha participado activamente en diversos ensayos clínicos y estudios multicéntricos. Desde hace unos años, se ha centrado en el estudio y la práctica de la Medicina Evolucionista y de la Psicoinmunología clínica.

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